美国吉利德公司(Gilead Sciences)研发的替诺福韦艾拉酚胺富马酸（tenofovir alafenamide fumarate, TAF)，是一种新型的核苷酸逆转录酶抑制剂，与吉利德的另一种抗病毒药物替诺福韦酯(TDF)相比，TAF仅需要TDF的十分之一剂量就能达到极好的抗病毒效果，且副作用少。未来，TAF将会是TDF的替代药物。

目前，国内对该药物的合成工艺研究较少，工艺路线存在收率低，成本高，能耗高，后处理复杂等问题。其中关键中间体（R）-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤国内外已经公布了几种方法，其中某一方法使用乙腈作为反应溶剂，三乙胺和DMAP做碱，反应时间超过48小时。该方法不是是单一溶剂，在工业放大中不易回收，也不便于提纯和分离；且时间太长，不适合工业化生产；后处理方法太复杂，不仅要调节pH值，还要萃取分液。另一种方法用DCC为缩合剂，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，和苯酚进行缩合，在100℃下反应22小时，并通过调节酸碱得到目标产物，该方法将产生大量废渣DCU，且溶剂沸点高，不易回收，反应时间长，能耗大，后处理复杂。本工艺采用单一溶剂和试剂以及在一定的催化剂条件下，加热反应8小时，冷却至室温，直接分离和简单洗涤即可得到合格产品，收率可高达89%。同时整个反应能耗低，废料少，操作简单，成本低，适于工业化生产。以中间体（R）-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤为原料，经过优化的氯化方案，在在-25°C条件下温和地与L-丙氨酸异丙酯缩合制备TAF粗品，其反应的收率由文献55%提高至67%，目前该工艺稳定，可操作性更强，适合于工业放大。最后对TAF粗品进行了诱导拆分，通过选择适当的溶剂体系，控制结晶的温度，以及结晶度，得到光学纯度（非对映异构体比大于98:2）等各项指标达标的产品。

总之，本项目前以（R）-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤为起始原料，采用简单易得的反应试剂，在温和的反应条件下，高效合成了最终的TAF产品，整个工艺路线三废少，收率高，且适合于工业放大。

意向合作单位：黄石福尔泰医药科技有限公司。拟投资金额：300万元。